Sitagem 2g IV İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİTAGEM 2 g l.V. infiizyon için liyofllize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 2 g gemsitabine eşdeğer miktarda 2.28 g gemsitabin hidroklorür içerir.
1 mİ sulandırılmış infiizyonluk çözelti (hidroklorür olarak) 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her flakon, 2 g mannitol, 125 mg sodyum asetat trihidrat ile sodyum hidroksit k.m. pH 3.0 içerir.
Sodyum ve mannitol hakkında ilave bilgi için 4.4'e bakınız.
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için toz.
SİTAGEM, beyaz veya beytızımsı renkte toz halinde bulunur.
%0.9'luk sodyum klorür çözeltisi ile kanştınlarak hazırlanan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4*1 Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri:

Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri:

Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas
adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan İyi durumdaki hastalann tedavisi için endikedir.

Över kanseri:

Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks över kanseri tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infuzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardmdan bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infiizyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m^ gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m^ dozunda kullanıldığında daha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Över kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infiizyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemsitabinin ardmdan karboplatin 1. günde dakikada
4.0 mg/mriik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infiizyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m^) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m^) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan önce hastalann mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (xl0Vl) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infuzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştmlmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullamlmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m^'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m^'dir ve 30 dakikalık intravenöz infuzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürier arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m^ vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliğiHematolojik olmayan toksisiteye başlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonlann periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin karanna bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.
Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması
Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastalann mutlak granülosit sayısının en az 1,500 (xl0^/l) ve trombosh sayısı da 100,000(xl0^/l) olmalıdır.
Kür boyunca
Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı10%		Trombosit sayısı10^/1)	Standart gemsitabin dozu yüzdesi {%)
>1,000	ve	>100,000	100
500-1,000	veya	50,000-100,000	75
<500	veya	<50,000	Dozu atla*

¦Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (xlO /l) ve trombosit sayısı 50,000 (xl0^/l)'e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü bovunca doz değişiklik
Mutlak granülosit sayısı (X 10%		Trombosit sayısı10^/1)	Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%)
>1,200	ve	>75,000	100
1000-<1,200	veya	50,000-75,000	75
700-<l,000	ve	>50,000	50
<700	veya	<50,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x 10^/1) ve trombosit sayısı 100,000 (xl0M) e ulaşınca yeniden başlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabmin över kanseri kürüboyunca doz değişikliği

Mutlak granülosit sayısı(X10'/1)____

Trombosit sayısı(X10'/1)_

Standart gemsitabin dozuytizdesi (%)_

• Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (ve trombosit sayısı 100,000 (xlO^/l) e ulaşınca yeniden başlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75'ine azaltılmalıdır:
• Mutlak granülosit sayısı <500 x 10^/1, 5 günden daha fazla
• Mutlak granülosit sayısı <100 x lOM, 3 günden daha fazla
• Febril nötropeni
• Trombosit <25,000 x 10^/1
• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infuzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infuzyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Sulandırma talimatı (ve ilave sevreltmeler> eser gerçekleştirilmişse')

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (50 mİ). Çözünürlük görüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40 mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakmılmalıdır.
1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptik teknik kullanarak yapınız.
2. Sulandırmak için 2 g'hk flakona koruyucusuz 9 mg/mriik (%0.9) 50 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 52.6 ml'dir. Bu 38 mg/mPlik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofılize tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalaymız. Koruyucusuz 9 mg/mriik (%0.9) 50 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandınlan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.
3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayn olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık
• Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayılan kontrol edilmelidir, İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyelosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine neden olmaz.
Periferik kan sayımlan gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Birlikte karaciğer metastazlan veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Eslik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya <7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (aynntı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5).

Canlı ası

Sanhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz, bölüm 4.5).

Kardivovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Sodyum

SİTAGEM 2 g flakon 35 mg (1,5 mmol) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olanlar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Mannitol uyansı

Bu tıbbi ürün 2 g mannitol içermektedir. Uygulama yolu ve dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanh (birlikte veya <7 gün arayla):
Çoklu model tedavisinde toksisite sgemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m^ dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm^). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m^, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m^ iki kez) ile eş zamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla):
Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eş zamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (öm. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Diğerleri

Sanhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
SİTAGEM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SİTAGEM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyaniması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalannda gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3), Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler,

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.
Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olabilir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmalan konusunda uyanlmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonlan: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür, Hastalann %5O'sinde proteinüri ve hematüri, akciğer hastalannda en yüksek görülme sıklığı olan aleıjik dispne, hastalann yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infuzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir, (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılanndaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).
Klinik çalışmalarda Gemsitabin ile ilgili en sık bildirilen yan etkiler ve ilaçla ilişkisi daha belirgin olan istenmeyen reaksiyonlar aşağıda vücut sistemlerine göre sıklık derecesine göre listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın: • Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 ^ %6) Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup çoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2) • Trombositopeni • Anemi Yaygın: • Febril nötropeni Çok seyrek: • Trombositoz
Immün sistem bozuklukları	Çok seyrek: • Anaflaktoid reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın: • Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Yaygın: • Baş ağnsı • Uykusuzluk • Uyuklama
Kardiyak bozukluklar	Seyrek: • Miyokard enfarktüsü
Vasküler bozukluklar	Seyrek : * Hipotansiyon

L\/6

uepti|e;scq 3A n^op ŞBq ^UB|>|np|nzoq ;ai3i(Si-SBX

nsnjuni^op
U9p ZOniiq 3A U3p 'UBJU0XlS>^B3J U3p iiSy •

:5[3JX3S

3UIU3l?t3Cl3'^ •
num§nyo dBqxjji sa ın^jıza^ •
UoXSBJ9S[Q • :5[9jX3S

9UI9|09X •

BUIUISB^ •

IS9Cİ0|Y •
iu^^nı
B|Xı^uT§F:^^ Z3^ n|o6 u9tnjun>ıop uap 5(iri9|v •
:uıgXHX ^o;;^
§ıyB (l90) ^pzBJsjsuBi^ buibo

•

lâı^re uıqaıi|ig •

:m$/İıs\

auıps^t^ BpzB;ejsoj (nV/lSV) UBjZBUiuresuBiı isŞpEJE')! •

:UISÂBX 510;^

uoXsBdıısuo5l

•

uoXsBJ9syn ^pzı§e 3a •

9JBXIQ •

:UI§XBX

Buısn'}^ •

mmQ

• :uı3XeX >10;^
ji{iq3ji}jl9j9s iABp3; [Ba9)U9JBd ^iBoıre jıppıiaS 3A - luzedsojfuojg •
uınıoq z>ıq) luouıpud p;Csı;si3iUi • :ıreXBuıjo uıâXe;^
>|tuns5to

• :UIİXBJ^

jaisâ B|zıq u9p3uuı;:>i3J3§ lABpa; dnp jgBq - 9udsiQ •

IUIS/CBA >[O:^jBpfnp(nzoq fcupse^ıpaıu snâoS 'ınnunıos

Çok yaygın:
• Hematüri

* Hafif proteinüri

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın:
• Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da rapor edilmiştir.
• Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandınidıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür.
Yaygın:
• Ateş
• Asteni
• Üşüme
Seyrek:
• Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan - genellikle

hafif yapıda

_

Yaralanma, zehirlenme, prosedürelkomplikasyonlar_

Pazarlama sonrası deneyim (spontan raporlar) sıklık bilinmemektedir (verilerden tahmin edilememektedir):

Sinir sistemi bozuklukları:

Serebrovasküler olay

Kardiyak bozukluklar:

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar:

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Solunum, gögûs ve mediyastinal bozukluklar:

Pulmoner ödem
Yetişkin respiratuar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar:

İskemik kolit

Hepatobiliyer bozukluklar:

Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Deri ve büllüz deri döküntülerini içeren ağır deri reaksiyonları, Lyell sendromu, Steven-Johnson Sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Böbrek yetmezliği (bkz bölüm 4.4)
Hemolitiküremik sendrom (bkz bölüm 4.4)

Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar:

Radyasyon recall

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımmda, smıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özeİiiÛe nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin+ paklitaksel
	Hasta sayısı (%)
	Paklitaksel kolu (N=259)		Gemsitabin + paklitaksel kolu (N=262)
	Sınıf 3	Smıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	5(1.9)	1(0.4)	15(5.7)	3(1.1)
Trombositopeni	0	0	14(5.3)	1(0.4)
Nötropeni	11(4.2)	17(6.6)*	82(31.3)	45(17.2)*
Laboratuvar dışı
Febril nötropeni	3(1.2)	0	12(4.6)	1(0.4)
Yorgunluk	3(1.2)	1(0.4)	15(5.7)	2(0.8)
Diyare	5(1.9)	0	8(3.1)	0
Motor nöropati	2(0.8)	0	6(2.3)	1(0-4)
Duyusal nöropati	9(3.5)	0	14(5.3)	1(0.4)
* 7 günden daha faz	a süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastalann

%12.6'smda paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur.

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin + sisplatin
	Hasta sayısı (%)
	MVAC (metotreksat,
	vinblastin, doksorubisin ve		Gemsitabin + sisplatin
	sisplatin) kolu		kolu (N=262)
	(N=	96)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombositopeni	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Laboratuvar dışı
Bulantı ve kusma	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diyare	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Enfeksiyon	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatit	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Över kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin + karboplatin
	Hasta sayısı (%)
	Karboplatin kolu (N=174)		Gemsitabin + karboplatin kolu (N=175)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	10(5.7)	4(2.3)	39(22.3)	9(5.1)
Nötropeni	19(10.9)	2(1.1)	73(41.7)	50(28.6)
Trombositopeni	18(10.3)	2(1.1)	53(30.3)	8(4.6) _
Lökopeni	11(6.3)	1(0.6)	84(48.0)	9(5.1)
Laboratuvar dışı
Hemoraji	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	0(0.0)
Febril nötropeni	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	0(0.0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)	1(0.6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatinden daha sıktı.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamalan iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m^ dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan sayımlan izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analoglan ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gl/S fazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin

in-vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümör aktivite

Hayvanlarda, antitümöral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş ancak minimal antitümöral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümör aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dPdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonlan katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlannda, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yanşmaya girer (bireysel-güçlenme)*
Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrasyonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştınr. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Prensip olarak bu artış, hücre ölümüne (apoptozis) yol açan ileri düzeyde DNA sentezinin tam inhibisyonu anlamına gelir.

Klinik veriMesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomah 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşı metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla
12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6 ay, p=0.842) ve cevap oranı (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profili bulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23.8 ve %4.8, p=0.0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9 dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0.0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4 den 5.7 aya kadar (log-rank p<0.0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Öpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalısmasmda, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31.0 ve %12.0, p=<0.0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6 aya (log-rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7.6 dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.
Sınıf IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalısmasmda gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla %40.6 ve %21.2, p=0.025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştmidığında progresyon süresinde 4.3 aydan 6.9 aya (p=0.014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Över kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel över kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştmidığında hastalık progresyon süresinde 5.8 aydan 8.6 aya (log-rank p=0.0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Cevap oranlanndaki farklılık GCb kolunda %47.2 iken Cb kolunda %30.9 (p=0.0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCbMe 18 ayken Cb kolunda 17.3 (p=0.73) olup GCb kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Öpere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III çalışmasında gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitakselle karşılaştmidığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3.98 aydan 6.14 aya (log-rank p=0.0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay iken paklitakselle tedavi edilen hastalarda 15,8 ay (log-rank p=0,0489, HR 0.82), genel cevap oram da sırasıyla %41.4 ve %26.2 (p=0.0002) bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaş arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.
Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0.4-1.2 saat süreyle infuzyonla verilen 500-2592 mg/m^ arasındaki dozlarda elde edildi.
Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandınidıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü:
3.2 ve 45.5 ^ıg/ml. 1000 mg/m^/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandınidıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 fig/ml'dan daha büyük ve ilave saat için 0.4 ^ıg/ml'dan daha büyük bulunmuştur.
Pa

g

ıhm;
Merkezi kompartmanın dağılım hacmi; Kadınlarda 12.4 l/m ve erkeklerde 17.5 l/m .
Bireyler arası farklılık % 91.9 olmuştur.
Periferik kompartman dağılım hacmi: 47.4 1/m^ olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.
İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.
Yanlanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infiizyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir.

Bivotransformasvon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar ve trifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat ve trifosfatlannm aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasvon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 l/saat/m ile 92.2 l/saat/m arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52.2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdeki değerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m^ gemsitabin dozu 30 dakikalık infuzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.
İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10'dan daha azdır.
Renal klerens: 2-7 1/saat/m^.
Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dPdU formunda ve dozun %1'i de feçesle atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonlan, 0.4-5 ^ıg/ml düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonlan oluşturan, 35-350 mg/mv30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 |ag/ml düzeyini aştığında, dPdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.
Terminal eliminasyon yan ömrü: 0.7-12 saat.

dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu, 1000 mg/m^'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 }Ag/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.07-1.12 ng/ml arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yanlanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığında).
Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98
Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 1/m^'dir (11 - 22 1/m^ aralığı).
Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 1/m^'dir (96 - 228 1/m^ aralığı).
Doku dağılımı: kapsamlı
Ortalama görünür klerens: 2.5 1/saat/m^ (1-4 l/saat/m2 aralığı)
Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitakscl kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak'dan 80 ml/dak'ya kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çahsmalannda esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.
Gemsitabin,

in-vitroin-vivo

kemik iliği mikronükleus testinde mutajeniktir.
Fertilite çalışmalannda, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.
Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir öm. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Sodyum asetat trihidrat Sodyum hidroksit Hidroklorik asit (%37)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2'deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle kanştınlmamahdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

24 ay.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti:

Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla 24 saat saklanabilir.
Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar:

25°C'nin altmdaki oda sıcaklığmda saklaymız.
Sulandınlarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

100 ml'lik tip 1 renksiz cam flakon, bromobutil gri lastik tıpa ve aluminyum flip-ofif kapak. Her ambalajda bir adet flakon bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklannm kontrolü yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması:

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnflizyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır. Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temas ederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.
Pak İş Merkezi
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul Tel: 0212 337 38 00 Faks: 0212 337 38 01

8. RUHSAT NUMARASI

248/41

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ